Gen

Genom mining untuk pengobatan malaria

Ciencias EspañolasKoS / CC BY-SA

Berawal dari eksplorasi bagaimana mikroba Streptomyces lavendulae, menciptakan bahan kimia yang disebut fosmidomycin yang memberi sebuah kejutan. Para peneliti tertarik pada bagaimana senyawa ini dibuat karena merupakan antimikroba yang efektif melawan malaria, yang membunuh ratusan ribu orang setiap tahun. S. lavendulae menghasilkan senyawa yang membunuh mikroba — tetapi itu bukan fosmidomycin

Riset yang paling menarik adalah saat Anda bertanya dan Anda mendapatkan jawaban yang sama sekali tidak terduga, ” ucap Metcalf. “Sesuatu berubah seperti yang kami harapkan; itu hebat!”

Para peneliti kemudia melacak kekuatan membunuh bakteri untuk produksi molekul dehydrofosmidomycin, produk alami yang dikenal sedikit lebih baik daripada fosmidomycin untuk mengobati malaria. Namun, gen yang digunakan S. lavendulae untuk membuat dehydrofosmidomycin sama sekali tidak seperti yang terlihat pada mikroba lain.

Ini sangat mirip dengan kelas molekul lain yang telah kami kerjakan di masa lalu, hampir identik, secara kimiawi dan struktural, tetapi jalur biosintesis dan gennya sama sekali berbeda. “ jelas Metcalf “Kalau anda berpikir tentang evolusi dan bagaimana sampai seperti ini, itu menarik, bahwa molekul-molekul ini begitu bagus sehingga alam secara mandiri menemukannya berkali-kali.

Mikroba mengembangkan kemampuan untuk membuat produk alami seperti fosmidomycin dan dehydrofosmidomycin untuk membantu mereka mengalahkan mikroba tetangga dalam mendapatkan ruang dan sumber daya. Setiap produk alami secara kimiawi dibuat oleh serangkaian protein yang disebut enzim, kemudian menyesuaikan molekul dengan menambahkan atau menghilangkan atom untuk mengubah bentuk dan aktivitasnya. Genom mikroba tersebar dengan kelompok gen yang mengkode enzim ini, dengan satu kelompok biasanya berisi semua gen yang diperlukan untuk membuat satu produk alami.

Laboratorium Metcalf dan peneliti lain di Carl R. Woese Institute for Genomic Biology ingin mengeksplorasi hubungan antara produk alami mikroba dan kelompok gen yang memungkinkan produksinya. Dengan mengenali gen apa yang mengarah pada jenis produk apa, mereka berharap dapat menggunakan pengurutan genom untuk mempercepat penemuan produk alami baru yang mirip fosmidomycin dan molekul sejenisnya, yang mungkin memiliki sifat terapeutik.

Genome mining reveals novel production pathway for promising malaria treatment
Elizabeth Parkinson, kiri, Asisten Profesor Kimia, Purdue University dengan G. William Arends Profesor Biologi Molekuler dan Seluler William Metcalf disebelah kanan. © L .Brian Stauffer and Rhodes College Digital Archives

Metcalf sangat senang melihat jenis molekul populer dibuat oleh kluster gen yang tidak dikenal.

Istilah teknisnya adalah evolusi konvergen menuju produk kimia, ” ucap Metcalf. “Dan itu memberi tahu Anda bahwa itu adalah molekul yang sangat bagus. Ia melakukan apa yang alam ingin lakukan: ia antibakteri dan juga membunuh parasit, seperti malaria dan tumbuhan, seperti gulma, dengan banyak kegunaannya serta sama sekali tidak beracun bagi manusia, dan itu bagus.

Para peneliti menggali lebih dalam detail cluster gen baru dan reaksi kimia yang difasilitasi oleh enzimnya. Mereka merekonstruksi dan secara eksperimental mengkonfirmasi serangkaian langkah yang memicu awal “bahan” hingga produk jadi.

Jadi mengapa Anda peduli tentang bagaimana molekul seperti ini dibuat? Jalur rekayasa hayati merupakan hal yang bagus, ini cara termurah untuk membuat apa pun, ” jelas Metcalf. ” Ini menawarkan rute lain ke molekul yang sama, yang mungkin lebih efisien, lebih murah, yang belum dieksplorasi.”

Penandaan jalur baru enzim ini dikodekan oleh gen dfmD. Namanya, mengingatkan pada nomor panggilan perpustakaan dan dipilih oleh para peneliti untuk menunjukkan posisinya dalam gugus gen penghasil dehydrofosmidomycin.

Anda memutuskan dua ikatan karbon-nitrogen, Anda membentuk kembali satu ikatan karbon-karbon, dan Anda mengoksidasi ikatan karbon-karbon lainnya. Dan Anda melakukan itu semua dalam satu langkah.” ucap Metcalf ” Dengan kata lain, enzim memecah bagian dari molekul yang lebih besar, membaliknya, menyambungkannya kembali, dan mengubah produk yang dihasilkan, semuanya dalam satu tindakan berkelanjutan.”

Sederhananya, yang dilakukan dfmD adalah reaksi kimia yang tidak mudah dibayangkan, pertama, hanya berdasarkan prinsip pertama kimia; dan kedua, itu belum pernah diamati di alam sebelumnya, ” tutur Metcalf. “Karena ia melakukan sesuatu yang sangat berbeda, ini menambah pengetahuan sehingga ketika kita melihat jalur baru, kita dapat berpikir tentang bagaimana cara kerjanya.

Jurnal Referensi:

Parkinson, E.I., Erb, A., Eliot, A.C. et al. Fosmidomycin biosynthesis diverges from related phosphonate natural products. Nat Chem Biol 15, 1049–1056 (2019). https://doi.org/10.1038/s41589-019-0343-1

Tautan ke artikel: Genome mining reveals novel production pathway for promising malaria treatment / Carl R. Woese Institute for Genomic Biology

Diterjemahkan oleh saintifia dengan seizin dari yang bersangkutan, segala kesalahan penerjemahan menjadi tanggungjawab kami.