KRAS

Strategi pengiriman baru untuk mengganggu K-Ras

Thomas Splettstoesser (www.scistyle.com) / CC BY-SA

“Strateginya adalah merancang obat untuk dapat menghubungkan ke lubang FTase dan GGTase I, jika tidak permukaan protein terlalu besar dan licin,” Dr. Junko Ohkanda dari Shinshu University menjelaskan strateginya di balik temuan yang terbitkan oleh Chemistry – A European Journal,

Perusahaan farmasi di seluruh dunia telah mencoba untuk membuat obat yang efektif untuk menargetkan protein K-Ras selama 20 hingga 30 tahun terakhir. Ketika protein K-Ras bermutasi, ia menyebabkan pergantian multipel tetap abadi, menjadi bentuk kanker yang agresif dan tidak dapat diobati. Pada 90 hingga 100% kanker paru-paru dan pankreas yang sulit, K-Ras dikatakan berperan. 30% dari semua kanker dikatakan memiliki beberapa bentuk mutasi Ras.

Para ilmuwan mengalami kesulitan merancang obat untuk menyusup ke K-Ras karena kurangnya kantong interaktif. Strategi baru dirancang untuk menyerang FTase, enzim penting dalam modifikasi lipid K-Ras. Tanpa FTase, K-Ras yang bermutasi tidak akan dapat berkembang biak dengan tidak terkendali. Para ilmuwan telah mengembangkan sejumlah besar inhibitor FTase, tetapi menemukan kesulitan untuk menonaktifkan modifikasi K-Ras.

Bahkan ketika FTase dihambat, modifikasi K-Ras tidak dihentikan karena GGTase I juga bereaksi dengan K-Ras, meskipun rongga reaktif yang berbeda. Belum dipahami mengapa, sampai mekanismenya dijelaskan bahwa FTase dan GGTase I sama-sama terbuat dari dua bagian protein, yang salah satunya sama, dengan DNA yang sama persis.

Di dekat rongga yang diaktifkan, FTase dan GGTase I memiliki gugus asam amino asam yang sama, seperti asam glutamat dan asam aspartat, yang membawa muatan negatif. Ketika mengamati dengan seksama terminal K-Ras C, terminal ini memiliki muatan positif interaktif. Protein Ras lainnya tidak memiliki area bermuatan positif ini. Hanya K-Ras yang memiliki kelompok muatan positif tersebut. Inilah sebabnya mengapa bahkan jika FTase dihambat, K-Ras masih bereaksi dengan GGTase I, meskipun rongganya berbeda.

Di sinilah Dr. Ohkanda mendapatkan momen inspirasinya. Secara teori, kantung enzim dan kunci sistin menempel dan bergabung bersama. Tetapi dalam hal ini permukaan protein, dengan plus dan minus juga berinteraksi. Bahkan jika FTase dihambat, K-Ras secara keliru berinteraksi dengan GGTase I. Dr. Ohkanda dan rekan-rekannya berpikir dengan satu senyawa mereka dapat bekerja dua fungsi.

Strateginya adalah merancang molekul untuk meniru bagian K-Ras yang bekerja pada saku aktif dan juga permukaan asam. Tak perlu dikatakan bahwa fungsi obat harus terjadi di dalam sel. Molekul besar yang berguna dalam interaksi protein-protein seringkali terlalu besar untuk masuk ke dalam sel. Ini adalah masalah yang membingungkan banyak pengembang obat: metode pengiriman.

Ohkanda berpikir jika dia dapat secara rasional merancang tiol pada ujung K-Ras untuk dihubungkan ke kantong aktif FTase dan GGTase I, bagian muatan positif interaktif yang diperluas dapat berinteraksi dan menembus membran sel. Jika bagian sistein dapat terhubung ke dalam rongga, rantai positif interaktif yang terhubung dapat menjadi kecil dan dikirim secara strategis ke permukaan asam enzim. Sulit untuk meminimalkan ukuran senyawa sambil meningkatkan stabilitas dan menjaga kemampuannya untuk reaksi kimia. Dengan menggunakan peptidomimetik dengan panjang dan kunci yang sama, mereka berhasil menembus sel in vitro, mengganggu perkalian K-Ras yang tak terkendali.

Diperlukan lebih banyak penelitian untuk meningkatkan aktivitas senyawa, menguji in vivo dan untuk mengevaluasi toksisitasnya jauh sebelum senyawa tersebut dapat digunakan sebagai pengobatan untuk kanker. Ohkanda terus bekerja dengan tim ahli internasional untuk menjelaskan mekanisme aksi dan interaksinya dalam merancang obat yang efektif secara rasional untuk menghentikan penggandaan sel-sel tersebut.

Jurnal Referensi:

Mai Tsubamoto, Toan Khanh Le, Minghua Li, Taku Watanabe, Chiemi Matsumi, Prakash Parvatkar, Hiroshi Fujii, Nobuo Kato, Jiazhi Sun, Junko Ohkanda. A Guanidyl‐Based Bivalent Peptidomimetic Inhibits K‐Ras Prenylation and Association with c‐RafChemistry – A European Journal, 2019; DOI: 10.1002/chem.201903129

Tautan ke artike asli: Hook-on drugs: New delivery strategy for K-Ras disruption / Shinshu University

Diterjemahkan oleh saintifia dengan seizin dari yang bersangkutan, segala kesalahan translasi menjadi tanggungjawab kami.